点击上方“好医术肿瘤学院”加星标每天看好文人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要预测指标。抗HER2药物曲妥珠单抗的临床应用，改变了乳腺癌的诊治模式，大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，是乳腺癌靶向治疗的重要突破。近年来，帕妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼和恩美曲妥珠单抗（T-DMI）等新的抗HER2药物不断研发成功上市，在HER2阳性乳腺癌的治疗中取得良好效果，改变了临床实践。为了更好地规范HER2阳性乳腺癌的临床合理诊疗，做到“合适人群、合理时机、合适方案”。
1.HER2标准化检测和结果判定
（1）正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态，对乳腺癌的临床治疗和预后判断至关重要。
（2）HER2阳性的乳腺癌患者各阶段都需要使用HER2靶向药物治疗，标准检测很重要。
（3）要求对所有新诊断的浸润性乳腺癌进行HER2检测。只要有可能获取肿瘤组织，建议对复发灶或转移灶进行HER2检测。
（4）HER2的检测，须经有质量保证的病理实验室标准免疫组化（IHC）检测或原位杂交（ISH）检测。特别强调组织标本的标准采样、及时在4%中性甲醛溶液中充分固定及其他标准检查操作程序。
（5）HER2阳性包括IHC3+和（或）荧光原位杂交；（FISH）阳性；IHC2+，应进一步通过ISH等方法进行HER2基因扩增检查，目前的原位杂交方法包括FISH，显色原位杂交法（CISH）、银增强原位杂交（SISH）等方法进行HER2基因扩增检测；IHC1+或HC0，则可判断为HER2阴性。
（6）HER2阳性判断也可以通过ISH检测，双探针ISH的结果判读标准
1）当HER2/CEP17比值≥2.0且平均HER2拷贝数/细胞≥4.0时为HER2阳性；
2）HER2/CEP17比值2.0且平均HER2，拷贝数/细胞4.0时为HER2阴性；
3）HER2/CEP17比值2.0且平均HER2拷贝数/细胞≥6.0，建议对此种情况增加计数细胞，如果结果维持不变，则判为FISH阳性；
4）HER2/CEP17比值2.0且平均HER2拷贝数/细胞6.0，但≥4.0，此种情况建议重新计数至少20个细胞核中的信号，如果结果改变，则对两次结果进行综合判断分析。如仍为上述情况，需要在FISH报告中备注：此类患者HER2状态的判断需结合1HC结果，若IHC结果为3+，HER2状态判为阳性。若IHC结果为0、1+或2+，HER2状态应判为阴性；
5）HER2/CEP17比值≥2.0，但平均HER2拷贝数/细胞4.0，建议对此种情况增加计数细胞，如果结果维持不变，则判为FISH阴性。建议在报告中备注：在现有的临床试验数据中，缺乏充分依据显示此部分患者能从抗HER2靶向治疗中获益，对此组特殊人群尚需积累更多循证医学依据；
（7）复发转移性乳腺癌患者应尽量再检测HER2，以明确复发转移灶的HER2状态。特别是患者病情发展不符合HER2状态特点，更应重新检测。
（8）基于HER2低表达患者可能从新型抗体偶联药物治疗中获益，且已有临床研究正在进行。因此，临床中在原有HER2阴性定义的基础上，将HER2IHC1+或IHC2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达。鉴于HER2蛋白低表达及阳性表达对于患者治疗及预后有重要意义，建议在每次染色过程中都加入阳性和阴性对照。
2.HER2阳性乳腺癌新辅助治疗
抗HER2治疗为基础的药物治疗，已经成为HER2阳性早期乳腺癌的基础方案。有效的新辅助治疗，可以获得更高的病理学完全缓解（pCR），而pCR患者较非pCR者有更长的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗，比单用化疗有更高的pCR率，奠定了曲妥珠单抗在新辅助治疗中的基础地位。进一步研究提示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的“双靶”联合化疗，可进一步提高HER2阳性乳腺癌pCR率。
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗近年关键性临床研究，KRISTINE研究表明了紫杉醇+卡铂联合曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）（TCbHP）方案在新辅助治疗中的有效性和安全性。
随着越来越多HER2阳性乳腺癌接受术前新辅助治疗，这些患者已经不能遵循术后辅助治疗的研究结果来决定后续治疗KRISTINE研究显示，新辅助接受TCbHP治疗达到pCR的患者，术后继续完成1年双靶向治疗，3年无浸润性肿瘤复发生存（iDFS）率可达97.5%，而未达到pCR的患者3年iDFS为84.2%，KATHERINE研究7结果显示，无论新辅助采用双靶还是单靶治疗，对于非pCR的患者，T-DM1辅助治疗的效果均优于曲妥珠单抗。同时，目前缺乏直接对比T-DMI与H+P双靶辅助治疗疗效的研究数据。
3.HER2阳性乳腺癌辅助治疗
HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，加用曲妥珠单抗，可显著降低复发和死亡风险，已成为HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准靶向治疗。
1）曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗增加心脏毒性，所以不建议与蒽环类化疗药同时使用，但可与紫杉类化疗合用，也可以与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。
2）淋巴结阳性的患者，推荐优先选择帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶向治疗方案，用药时间为1年。辅助化疗方案可选择紫杉类和蒽环或紫杉类和铂类，6-8AE，如AC-THP，TCbHP。
3）淋巴结阳性的患者，无论激素受休阳性还是阴性，都可以在1年曲妥珠单抗辅助治疗后序贯奈拉替尼强化治疗。若辅助治疗已经接受双靶向治疗，部分专家认为也可考虑采用奈拉替尼后续强化治疗。
4）淋巴结阴性的患者，原则上选择单靶向治疗为主的方案，如AC-TH，TCbH，但伴有其他高危因素（如肿瘤5cm.HR阴性）的患者，也可以考虑双靶辅助治疗。
5）对于复发风险较低的患者（肿瘤2cm且淋巴结阴性）建议采用TC+H或wTH方案。
6）对于激素受体阳性无需化疗或不能耐受化疗者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗也是可选方案。
4.HER2阳性复发转移性乳腺癌治疗
1）对于复发转移性或首诊V期HER2阳性乳腺癌，研究显示抗HER2治疗可以带来明显获益，提示要接受抗HER2为主的治疗方案。需要根据患者既往用药情况、激素受体情况、一般体质状态选择合适的靶向联合治疗方案。
2）对于既往未使用过曲妥珠单抗的患者，首选治疗应该是曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体情况、既往（新）辅助治疗用药情况，选择合理的联合治疗方案。专家组优先推荐紫杉类联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向治疗（THP）；此外，化疗+曲妥珠单抗及吡咯替尼+卡培他滨方案也是可选方案。3）对于既往使用过曲妥珠单抗的患者，需根据既往曲妥珠单抗疗效判定，若既往新辅助治疗有效、辅助治疗结束1年以后复发、或解救治疗有效后停药，则考虑采用抗HER2单抗，包括曲妥珠单抗、伊尼妥单抗及生物类似药。
4）对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，优先推荐此咯替尼联合卡培他滨，也可采用T-DMI治疗，此咯替尼单药或联合其他化疗、拉帕替尼联合卡培他滨也是可选方案。
5）HER2阳性/HR阳性的复发转移性乳腺癌，优先考虑抗HER2药物联合化疗，部分不适合化疗或进展缓慢的患者，也可考虑联合内分泌治疗，还可考虑联合CDK4/6抑制剂。抗HER2药物联合化疗达到疾病控制的患者，可考虑停化疗，采用抗HER2药物联合内分泌维持治疗。END主要文献（滑动查看）
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